硝基芳香族化合物是一類重要的化學品，作為芳香胺、偶氮化合物及亞硝基芳烴的關鍵前體，其衍生物在炸藥、染料、農藥及藥物等行業(yè)中具有廣泛應用，凸顯了其在化工及相關領域的核心地位。

作為芳香族化合物最基本的取代反應之一，硝化反應近年來在合成方法上取得了顯著進展。盡管采用混酸（HNO3和H2SO4）的硝化工藝仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但這一工藝面臨著諸多安全與環(huán)境挑戰(zhàn)：

· 爆炸性風險：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且親電硝化反應過程中強烈的放熱特性增加了傳統(tǒng)間歇反應器中維持穩(wěn)定反應條件的難度，從而顯著提升了安全風險。

· 環(huán)境污染：硝化反應會產生大量廢酸，若未能妥善處理，可能導致嚴重的環(huán)境問題，如水體酸化和土壤退化。

· 反應局限性：傳統(tǒng)硝化方法在反應選擇性和產率方面存在顯著缺陷。由于反應參數(shù)難以精確控制，常導致選擇性和產率的波動，制約了可靠且高效的工業(yè)化生產。

傳統(tǒng)合成方法常面臨諸多挑戰(zhàn)，包括高安全風險、嚴重的環(huán)境污染以及單硝化反應的選擇性差。本研究開發(fā)了高效且安全的連續(xù)流微反應單硝化工藝，實現(xiàn)高產率和優(yōu)異選擇性。該工藝適用于多種單硝基化合物的連續(xù)合成，包括硝基對二甲苯、硝基二甲苯、硝基氯苯和硝基甲苯。此外，該工藝成功應用于抗癌藥物厄洛替尼的關鍵中間體合成，產率達99.3%。該工藝也已擴展，可連續(xù)生產硝基對二甲苯和硝基二甲苯，產品產量達800克小時?1.在相同反應條件下，產率和選擇性與小規(guī)模實驗中獲得的一致甚至有所提升，展示了該過程的可擴展性和工業(yè)潛力。此外，該工藝采用了廢酸回收策略，對產品產量影響不大，從而提升經濟效益并減少環(huán)境污染。這種連續(xù)硝化工藝不僅展現(xiàn)了廣泛的應用潛力，還為制藥和化工行業(yè)的硝化提供了安全高效的解決方案。

對二甲苯連續(xù)硝化

連續(xù)流反應器裝置用于狀態(tài)優(yōu)化

對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優(yōu)化硝化反應條件。

作者針對該工藝進行了系統(tǒng)研究，重點考察了反應溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關鍵參數(shù)。最終確定的最優(yōu)工藝條件如下： 反應條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實現(xiàn)了完全轉化。

優(yōu)化結果：在上述優(yōu)化條件下，當?shù)孜锪魉贋?/span>1g/min、混酸流速為12g/min時，p-二甲苯的單硝基化產率達到94.0%，且反應停留時間僅為19秒。

對類似物的擴展應用

· 對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關鍵前體。采用該硝化方法合成，產率高達96.1%，反應停留時間僅為19秒。

· 硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時間內實現(xiàn)了99.4%的高產率。

· 硝基甲苯：廣泛應用于染料和炸藥合成的化學中間體，通過該方法在僅17秒的停留時間內獲得，產率達到98.1%。

· 厄洛替尼（針對非小細胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）關鍵中間體：在優(yōu)化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實現(xiàn)了完全轉化，順利合成了5b。該反應停留時間為65秒，產品產率達到99.3%，且產品輸出速率為34 g/h，展現(xiàn)了該方法在醫(yī)藥合成領域的高效性和可靠性。

本研究開發(fā)了一種高效且安全的連續(xù)流微反應單硝化工藝，展現(xiàn)了顯著的技術優(yōu)勢和廣泛的應用潛力。

· 高產率與優(yōu)異選擇性：該工藝實現(xiàn)了硝基化合物的高產率和優(yōu)異選擇性，適用于多種單硝基化合物的連續(xù)合成，包括硝基對二甲苯、硝基鄰二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。

· 醫(yī)藥應用：成功應用于抗癌藥物厄洛替尼關鍵中間體的合成，產率高達99.3%，進一步驗證了該工藝在醫(yī)藥領域的適用性。

· 連續(xù)流工業(yè)化放大：該工藝已成功放大用于連續(xù)生產硝基對二甲苯和硝基鄰二甲苯，產品產量達到800 g/h。在相同反應條件下，產率和選擇性與小規(guī)模實驗結果一致甚至有所提升，充分體現(xiàn)了該工藝的可擴展性及工業(yè)化潛力。

· 環(huán)保與經濟效益：結合廢酸回收策略，該工藝對產率無顯著影響，同時顯著提升了生產的經濟效益并減少了環(huán)境污染，展現(xiàn)了綠色化工的理念。

· 綜合價值：該連續(xù)硝化工藝不僅提供了一種安全、高效的解決方案，還為醫(yī)藥及化工行業(yè)的硝化反應開辟了新的技術方向，具有廣泛的應用前景。

Development of a scalable and sustainable continuous-flow microreaction process for mononitration of aromatic compounds with high selectivity and yield

DOI: 10.1039/D4RA09115A